Covid-19: исследователь сообщает о проблемах целостности данных при испытании вакцины Pfizer
BMJ 2021 ; 375 DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.n2635 (опубликовано 2 ноября 2021 г.)

Пол Д Такер , журналист-расследователь

Разоблачения недобросовестной практики в контрактной исследовательской компании, помогающей проводить ключевые испытания вакцины Pfizer против COVID-19, вызывают вопросы о целостности данных и надзоре со стороны регулирующих органов. Отчеты Пола Д. Такера

Осенью 2020 года председатель и главный исполнительный директор Pfizer Альберт Бурла опубликовал открытое письмо к миллиардам людей во всем мире, которые возлагали свои надежды на безопасную и эффективную вакцину против COVID-19 для прекращения пандемии. «Как я уже говорил, мы работаем со скоростью науки», - написал Бурла, объясняя общественности, когда можно ожидать, что вакцина Pfizer будет разрешена в Соединенных Штатах. 1

Но для исследователей, которые той осенью тестировали вакцину Pfizer на нескольких объектах в Техасе, скорость могла быть достигнута за счет целостности данных и безопасности пациентов. Региональный директор, работавший в исследовательской организации Ventavia Research Group, сообщил BMJ, что компания фальсифицировала данные, использовала неослепляющих пациентов, использовала недостаточно подготовленных вакцинированных и медленно отслеживала нежелательные явления, о которых сообщалось в ходе основного исследования фазы III Pfizer. Сотрудники, проводившие проверки качества, были ошеломлены объемом обнаруженных ими проблем. После неоднократного уведомления Ventavia об этих проблемах региональный директор Брук Джексон отправил по электронной почте жалобу в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Позднее в тот же день Вентавиа уволила ее. Джексон предоставил BMJ с десятками внутренних документов компании, фотографиями, аудиозаписями и электронными письмами.

Плохое управление лабораторией
На своем веб-сайте Ventavia называет себя крупнейшей частной клинической исследовательской компанией в Техасе и перечисляет множество наград, полученных ею за свою контрактную работу. 2 Но Джексон сказала BMJ, что в течение двух недель, когда она работала в Ventavia в сентябре 2020 года, она неоднократно сообщала своему начальству о плохом управлении лабораторией, проблемах безопасности пациентов и проблемах целостности данных. Джексон был обученным аудитором клинических исследований, ранее занимал должность директора по операциям и пришел в Ventavia с более чем 15-летним опытом координации и управления клиническими исследованиями. Раздраженная тем, что Вентавиа не справляется с проблемами, Джексон поздно ночью задокументировала несколько дел, сделав фотографии на свой мобильный телефон. Одна фотография предоставлена BMJ, были показаны иглы, выброшенные в пластиковый пакет для биологических опасностей, а не контейнер с острыми предметами. Другой показал упаковочные материалы для вакцины с написанными на них идентификационными номерами участников испытаний, оставленными на открытом воздухе, что потенциально не позволяло ослепить участников. Позже руководители Ventavia допросили Джексона за то, что он сделал фотографии.

Раннее и непреднамеренное снятие ослепления могло произойти в гораздо более широком масштабе. Согласно плану исследования, неслепой персонал отвечал за подготовку и введение исследуемого препарата (вакцины Pfizer или плацебо). Это должно было быть сделано для того, чтобы участники испытаний и весь другой персонал центра, включая главного исследователя, не могли ослепить. Однако в Ventavia Джексон сказал BMJ, что распечатки подтверждения назначения лекарств оставались в таблицах участников, доступными для ослепленного персонала. В качестве корректирующего действия, предпринятого в сентябре, через два месяца после набора в исследование и с уже зачисленным около 1000 участников, контрольные списки обеспечения качества были обновлены с инструкциями для персонала по удалению назначенных лекарств из карт.

В записи встречи в конце сентября 2020 года между Джексоном и двумя директорами можно услышать, как один из руководителей Ventavia объясняет, что компания не смогла количественно определить типы и количество ошибок, которые они обнаружили при изучении пробных документов для контроля качества. «На мой взгляд, каждый день появляется что-то новое», - говорит один из руководителей Ventavia. «Мы знаем, что это важно».

Ventavia не справлялась с запросами на ввод данных, показывает электронное письмо, отправленное ICON, контрактной исследовательской организацией, с которой Pfizer сотрудничал в ходе испытания. ICON напомнил Ventavia в электронном письме от сентября 2020 года: «Ожидается, что в этом исследовании все запросы будут рассмотрены в течение 24 часов». Затем ICON выделил желтым более 100 невыполненных запросов старше трех дней. Примеры включали двух человек, для которых «Субъект сообщил о серьезных симптомах / реакциях… Согласно протоколу, с субъектами, испытывающими местные реакции 3 степени, следует связаться. Пожалуйста, подтвердите, был ли установлен НЕПЛАНОВЫЙ КОНТАКТ, и при необходимости обновите соответствующую форму ». Согласно протоколу испытания, телефонный контакт должен был состояться «для выяснения дальнейших деталей и определения клинических показаний к визиту на место».

Беспокойство по поводу инспекции FDA
Документы показывают, что проблемы длились неделями. В списке «действий», распространенном среди руководителей Ventavia в начале августа 2020 года, вскоре после начала судебного разбирательства и до найма Джексона, руководитель Ventavia определил трех сотрудников сайта, с которыми можно было «решить проблему с электронным дневником / фальсификацию данных и т. Д. . » Одного из них «устно посоветовали изменить данные и не отметить поздний ввод», говорится в примечании.

Несколько раз во время встречи в конце сентября Джексон и руководители Ventavia обсуждали возможность появления FDA для проверки ( вставка 1 ). «Мы собираемся получить хоть какое-то информационное письмо, когда FDA прибудет сюда. . . знаю это », - заявил один из руководителей.

Вставка 1
История слабого надзора
Когда дело доходит до FDA и клинических испытаний, Элизабет Векнер, президент Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE) 3, говорит, что надзорный потенциал агентства сильно ограничен. Если FDA получает жалобу на клиническое испытание, она говорит, что у агентства редко есть персонал, который мог бы явиться и проверить. А иногда оплошность возникает слишком поздно.

В одном примере CIRCARE и американская организация по защите прав потребителей Public Citizen вместе с десятками экспертов в области общественного здравоохранения в июле 2018 года подали подробную жалобу в FDA на клиническое испытание, которое не соответствовало правилам защиты участников-людей. 4 Девять месяцев спустя, в апреле 2019 года, следователь FDA проинспектировал клиническую базу. В мае этого года FDA отправило исследователю письмо с предупреждением, в котором обосновывались многие утверждения, содержащиеся в жалобах. В нем говорилось: «Похоже, что вы не соблюдали применимые законодательные требования и правила FDA, регулирующие проведение клинических исследований и защиту людей». 5

«Существует просто полное отсутствие надзора за контрактными исследовательскими организациями и независимыми клиническими исследовательскими центрами», - говорит Джилл Фишер, профессор социальной медицины в Медицинской школе Университета Северной Каролины и автор книги « Медицинское исследование для найма: политическая экономия фармацевтической клинической медицины». Испытания .

Вентавиа и FDA
Бывший сотрудник Ventavia сказал BMJ, что компания нервничала и ожидала федерального аудита испытаний вакцины Pfizer.

«Люди, работающие в клинических исследованиях, боятся аудитов FDA», - сказала Джилл Фишер BMJ , но добавила, что агентство редко делает что-либо, кроме проверки документов, обычно через несколько месяцев после окончания испытания. «Я не знаю, почему они их так боятся», - сказала она. Но она сказала, что была удивлена ​​тем, что агентство не проверило Ventavia после того, как сотрудник подал жалобу. «Можно подумать, что если есть конкретная и заслуживающая доверия жалоба, им придется расследовать это», - сказал Фишер.

В 2007 году Управление Генерального инспектора Министерства здравоохранения и социальных служб выпустило отчет о надзоре FDA за клиническими испытаниями, проведенными в период с 2000 по 2005 год. В отчете было обнаружено, что FDA проверило только 1% участков клинических испытаний. 6 Инспекций, проводимых отделом вакцин и биопрепаратов FDA, в последние годы сокращается, и в 2020 финансовом году их было проведено всего 50. 7

ВОЗВРАТ К ТЕКСТУ
На следующее утро, 25 сентября 2020 года, Джексон позвонил в FDA, чтобы предупредить о ненадлежащих методах проведения клинических испытаний Pfizer в Ventavia. Затем она сообщила агентству о своих опасениях по электронной почте. Днем Вентавия уволила Джексона, что, согласно ее разводному письму, было сочтено «неподходящим».

Джексон сказала BMJ, что это был первый раз, когда ее уволили за 20-летнюю исследовательскую карьеру.

Поднятые опасения
В своем электронном письме от 25 сентября в FDA Джексон написала, что Ventavia набрала более 1000 участников на трех сайтах. В полном испытании (зарегистрированном под NCT04368728 ) приняли участие около 44 000 участников на 153 сайтах, включая многочисленные коммерческие компании и академические центры. Затем она перечислила дюжину проблем, свидетелем которых она была, в том числе:

Участники помещены в коридор после инъекции и не находятся под наблюдением клинического персонала.
Отсутствие своевременного наблюдения за пациентами, у которых возникли нежелательные явления.
Об отклонениях от протокола не сообщается
Вакцины хранятся при неправильной температуре
Неправильно маркированные лабораторные образцы и
Ориентация на сотрудников Ventavia для сообщения о подобных проблемах.
В течение нескольких часов Джексон получил электронное письмо от FDA, в котором она благодарила ее за беспокойство и уведомляла ее, что FDA не может комментировать любое расследование, которое могло бы закончиться. Несколько дней спустя Джексон позвонил инспектор FDA, чтобы обсудить ее отчет, но ему сказали, что никакой дополнительной информации предоставить нельзя. Больше она ничего не слышала о своем отчете.

В информационном документе Pfizer, представленном на заседании консультативного комитета FDA, состоявшемся 10 декабря 2020 года для обсуждения заявки Pfizer на разрешение на экстренное использование вакцины против covid-19, компания не упомянула о проблемах на сайте Ventavia. На следующий день FDA выдало разрешение на вакцину. 8

В августе этого года, после полного одобрения вакцины Pfizer, FDA опубликовало резюме своих проверок основного испытания компании. Были проинспектированы девять из 153 участков судебного разбирательства. Объекты Ventavia не вошли в число девяти, и в течение восьми месяцев после выдачи разрешения на чрезвычайную ситуацию в декабре 2020 года инспекции участков, на которых были набраны взрослые, не проводились. Офицер инспекции FDA отметил: «Часть инспекций BIMO [мониторинг биологических исследований], связанная с целостностью данных и проверкой, была ограничена, потому что исследование продолжалось, а данные, необходимые для проверки и сравнения, еще не были доступны IND [исследуемому новому препарату]. ”

Счета других сотрудников
В последние месяцы Джексон восстановил связь с несколькими бывшими сотрудниками Ventavia, которые все ушли или были уволены из компании. Один из них был одним из официальных лиц, принимавших участие в митинге в конце сентября. В текстовом сообщении, отправленном в июне, бывший чиновник извинился, сказав, что «все, на что вы жаловались, было правильным».

Два бывших сотрудника Ventavia говорили с BMJ анонимно, опасаясь репрессий и потери перспектив работы в сплоченном исследовательском сообществе. Оба подтвердили общие аспекты жалобы Джексона. Одна сказала, что за свою карьеру она работала над более чем четырьмя дюжинами клинических испытаний, включая множество крупных, но никогда не сталкивалась с такой «беспощадной» рабочей средой, как с Ventavia на испытаниях Pfizer.

«Мне никогда не приходилось делать то, что они просили меня сделать, никогда», - сказала она BMJ . «Это просто казалось чем-то отличным от нормального - вещи, которые были разрешены и ожидаемы».

Она добавила, что во время ее работы в Ventavia компания ожидала федерального аудита, но этого не произошло.

По словам этого сотрудника, после того, как Джексон покинул компанию, проблемы в Ventavia не исчезли. В нескольких случаях Ventavia не хватало сотрудников, чтобы взять мазки у всех участников испытания, которые сообщили о симптомах, подобных ковиду, для проверки на наличие инфекции. Сотрудник отметил, что лабораторно подтвержденный симптоматический covid-19 был первичной конечной точкой исследования. (В меморандуме об обзоре FDA, выпущенном в августе этого года, говорится, что в ходе всего испытания мазки не брались у 477 человек с подозрением на симптоматический коронавирус COVID-19.)

«Я не думаю, что это были хорошие чистые данные», - сказал сотрудник о данных, которые Ventavia собрала для испытания Pfizer. «Это безумный беспорядок».

Второй сотрудник также описал среду в Вентавиа, непохожую на ту, что она испытала за 20 лет проведения исследований. Она сказала BMJ, что вскоре после того, как Ventavia уволила Джексона, Pfizer была уведомлена о проблемах в Ventavia с испытаниями вакцины и что была проведена проверка.

Поскольку Джексон сообщил о проблемах с Ventavia в FDA в сентябре 2020 года, Pfizer наняла Ventavia в качестве субподрядчика для проведения четырех других клинических испытаний вакцины (вакцина covid-19 у детей и молодых людей, беременных женщин и бустерная доза, а также RSV. испытание вакцины; NCT04816643 , NCT04754594 , NCT04955626 , NCT05035212 ). Консультативный комитет Центров по контролю и профилактике заболеваний собирается обсудить испытание детской вакцины против COVID-19 2 ноября.

Сноски
Провенанс и экспертная оценка: заказано; внешняя экспертная оценка.

Конкурирующие интересы: PDT была дважды вакцинирована вакциной Pfizer.

Эта статья предоставляется бесплатно для использования в соответствии с условиями веб-сайта BMJ на время пандемии covid-19 или до тех пор, пока BMJ не примет иное решение. Вы можете использовать, загружать и распечатывать статью в любых законных некоммерческих целях (включая анализ текста и данных) при условии сохранения всех уведомлений об авторских правах и торговых марок.

https://bmj.com/coronavirus/usage